C 16 H 26 Cl N O 2.
CLORHIDRATO EMIXUSTATO es una pequeña molécula de gran interés debido a su capacidad de crear una nueva clase de compuestos conocidos como Moduladores del Ciclo Visual; además tiene el honor de ser el primer compuesto químico que parece tener alguna efectividad ante diferentes enfermedades de la retina cuando se administra por vía oral.
El descubridor de este compuesto ha sido el químico Ian L. Scott, y actualmenteeste nuevo producto está siendo estudiado en ensayos clínicos para diferentes enfermedades de la retina, de las que destaco las siguientes: la forma atrófica de Degeneración Macular Asociada a la Edad, la enfermedad de Stagardt y la retinopatia diabética.
Fuente: http://www.ianscottmolecular.com
Ph.D. Synthetic Chemistry, University of Sheffield, England, 1989
M.Phil. Synthetic Chemistry, University of Sheffield, England, 1987
B.Sc. (Hons) Chemistry, University of Sheffield, England, 1985
Postdoctoral Fellow w/ Dr. Marie Krafft, Florida State University, 1989-1992
Actualmente el desarrollo de Emixustat corre a cargo de Acucela Inc.
Para entender cómo funciona este tratamiento en estudio, hay que conocer el mecanismo del ciclo visual. Vamos a ello!
MECANISMO DEL CICLO VISUAL
Los sistema sensoriales del organismo reciben estímulos del medio ambiente y los transforman en estímulos nerviosos que son transmitidos al cerebro. La retina es una lámina translúcida de tejido nervioso que tapiza la parte posterior del globo ocular y es la responsable de procesar la información visual.
Vamos a ver como funciona:
De entrada, recordar que en los humanos el estímulo visual es la radiación de la zona del espectro de luz que abarca una longitud de onda entre 400 – 760 nm. Esta luz entra en ojo atravesando diferentes estructuras: cornea, pupila (delimitada por el iris), cristalina, el humor acuoso y el vítreo hasta llegar a la retina.
Fuente: http://static.hitek.fr/img/actualite/2016/10/28/institut-vision2.jpg
Aquí, el esquema de una retina con sus diferentes capas:
Fuente: http://ocularis.es/blog/un-viaje-por-nuestro-sistema-visual-v/
¿Quieren ver su aspecto en un microscopio?
Fuente: Annals d’Oftalmologia 2010;18(3):130-136
Bien, pues es muy importante, aunque de entrada no lo parezca, una zona de la retina que conocemos como la capa de epitelio pigmentario. Esta estructura está compuesta por células de sostén modificadas. Es decir, asisten y ayudan al metabolismo de las otras células que componen la retina. Esta capa al contener pigmento, la melanina (sí, ¡la misma que tenemos en la piel!), permite la absorción de la luz e impide que esta pueda resultar dañina.
Bien, pues el viaje del fotón (partícula mínima de energía luminosa o de otra energía electromagnética que se produce, se transmite y se absorbe) de la luz termina aquí. Pero, ¡atención que ahora viene lo interesante!.
Resulta que, en estrecho contacto con el epitelio pigmentario, hay otras células llamadas fotorreceptores. Fíjense en el siguiente esquema: una lámina gris que representa la separación entre la coroides (membrana rica en vasos sanguíneos y tejido conectivo, de coloración oscura que se encuentra entre la retina y la esclerótica del ojo), encima unas células cúbicas transparentes que representan el epitelio pigmentario, y encima hay los fotorreceptores. Aquí no están representadas el resto de las capas de la retina.
Fuente: http://ocularis.es/blog/un-viaje-por-nuestro-sistema-visual-v/
Los fotorreceptores también tienen unos pigmentos visuales llamados opsinas. Estas moléculas están situadas en la parte del fotorreceptor más cercano al epitelio pigmentario, en lo que se conoce como segmento externo del fotorreceptor. Estos pigmentos también son capaces de absorber la luz pero cuando esto ocurre se produce un cambio bioquímico muy importante: los fotorreceptores responden y reaccionan a la luz y la convierten en una información que se va a poder transmitir.
Este proceso mediante por el cual un fotón, que podría considerarse como el primer mensajero de todo el ciclo visual, genera una respuesta nerviosa en los fotorreceptores se conoce como fototransducción.
Hagamos un paréntesis y conozcamos un poco mejor a estas células tan especiales.
Los fotorreceptores, células de elevada complejidad, son: los conos y los bastones.
Los bastones contienen un pigmento llamado rodopsina, capaz de absorber todas las longitudes de onda del espectro visible, son los responsables de la visión periférica y de la que se da en condiciones de baja luminosidad; se sitúan sobre todo en la retina periférica.
Los conos son responsables de la visión en detalle y de la percepción de los colores en espacios con buena iluminación, pueden contener tres tipos de iodopsinas, sus pigmentos específicos, encargados de recoger los colores rojo, verde y azul y están situados sobre todo en la fóvea.
Para entendernos:
Fuente: http://ocwus.us.es/pintura/usos-plasticos-del-color/temario/temas2_IMSWCT/page_03.htm/skinless_view
La estructura de los fotorreceptores es la siguiente:
– el segmento externo donde tiene lugar la fototransducción,
– el segmento interno donde se encuentra el núcleo celular,
– el terminal sináptico donde tiene lugar la liberación de un neurotransmisor llamado glutamato hacia las células nerviosas.
La complejidad de los fotorreceptores, sus regiones altamente especializadas, el gran número de proteínas que intervienen en su correcto funcionamiento y su alto consumo de energía predisponen a estas células a padecer patologías, provocadas por causas ambientales o por mutaciones genéticas, que desembocan en disfunciones visuales o en ceguera.
Antes de continuar hay que señalar una cuestión de gran importancia: la maquinaria celular para que las opsinas contenidas en los fotorreceptores funcione adecuadamente es muy compleja. Hace falta un adecuado aporte energético en nutrientes y oxígeno así como un buen sistema de limpieza de los desechos que se generan durante el proceso metabólico. ¿Quién se encarga de este mantenimiento? Pues, las células del epitelio pigmentario. Por tanto, la importancia del epitelio pigmentario es doble: 1) bloquear la luz y 2) garantizar el buen funcionamiento de los fotorreceptores
Continuemos explicando la magia que desencadena el impacto de un fotón en un fotorreceptor!
Los fotones llegan a los fotorreceptores y estimulan las opsinas, esto induce lo que se conoce como fototransduccción, proceso por el que la información captada por los conos y bastones se convierte en una señal eléctrica que a continuación se manda al cerebro.
Veamos como ocurre.
El ciclo visual se inicia con la captación de la luz por los pigmentos visuales de los fotorreceptores, denominados rodopsina en los bastones y opsinas roja, verde y azul en los conos. Estos pigmentos contienen un cromóforo denominado 11-cis-retinal (derivado de la vitamina A) que al absorber los fotones de la luz cambia su estructura (se “fotoisomeriza”) a todo-trans-retinal, desencadenando una cascada de señales en el interior de los fotorreceptores que finalmente se traducen en un impulso nervioso que se transmite a través de la retina y de allí viaja al cerebro a través del nervio óptico, teniendo como resultado la percepción de la luz y la visión.
Fuente: Annals d’Oftalmologia 2010;18(3):130-136
El cromóforo se regenera en las células del epitelio pigmentario de forma continua para recuperar su estructura original, lo cual ocurre mediante diferentes reacciones bioquímicas del ciclo visual.
El mal funcionamiento en cualquier punto de este ciclo puede conllevar la acumulación patológica de subproductos tóxicos, principalmente en forma de lipofucsina, que producen la muerte de los fotorreceptores y la degeneración de la retina. Por ello, se espera que si se consigue atenuar dicha acumulación pueda retardarse o prevenirse la muerte de los fotorreceptores y así preservar la visión. Para ello, una estrategia posible es actuar sobre alguna de las reacciones del ciclo visual, de forma que éste se ralentice y dé la vuelta completa un menor número de veces a lo largo de la vida.
Hagamos un resumen:
Fuente: Annals d’Oftalmologia 2010;18(3):130-13
QUÉ OCURRE EN LA ENFERMEDAD DE STARGARDT?
La enfermedad de Stargardt de transmisión autosómica recesiva es resultado de mutaciones en un gen llamado ABCA4. Las células fotorreceptoras de la retina de los individuos afectados no pueden llevar a cabo de forma eficaz su función en el ciclo visual.
Cuando el 11-cis-retinal absorbe un fotón de luz se convierte en su isómero llamado todo-trans-retinal. Este último es transportado por la proteína ABCR desde el interior de los segmentos externos de los fotorreceptores (en los cuales, como hemos visto, se localizan las opsinas y tiene lugar la fototransducción) al citoplasma de estas neuronas. Una vez transportado, existe una enzima que lo reduce a todo-trans-retinol, el cual se transfiere mediante fagocitosis a las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) para ser reciclado allí enzimáticamente y originar de nuevo 11-cis-retinal. Si la proteína ABCR no funciona o no existe debido a una mutación, entonces se produce en los fotorreceptores una acumulación de 11-cis– y todo-trans-retinal, y en las células del EPR de un producto tóxico, llamado N-retinilidén-N-retiniletanolamina (abreviado como A2E), en forma de gránulos fluorescentes de lipofuscina, un pigmento de color pardo- amarillento insoluble que trae como resultado la atrofia del EPR como una primera consecuencia, y la muerte de los fotorreceptores como segunda.
COMO ACTUA CLORHIDRATO EMIXUSTAT?
El Emixustat modula el ciclo visual inhibiendo una enzima crítica de esta ruta, la llamada proteína del epitelio pigmentario de la retina 65 (RPE65). Esta proteína es una enzima del ciclo visual codificada en los humanos por el gen PP65 responsable de la regeneración de pigmento visual en células fotorreceptoras.
Al retardar el ciclo visual disminuye la disponibilidad de los derivados de la vitamina A (11-cis-retinal y todo-trans-retinal) para formar precursores del A2E y compuestos relacionados.
En animales modelo de la enfermedad de Stargardt y degeneración de la retina, se encontró que el Emixustat era capaz de detener y revertir la acumulación de A2E, y con ello de preservar la integridad de la retina. Administrado por vía oral, se determinó que el Emixustat era generalmente bien tolerado en estudios clínicos llevados a cabos en personas que experimentaban retraso en su adaptación a la oscuridad.
Acucela planea explorar el potencial del Emixustat para detener o ralentizar la progresión de la pérdida de visión en pacientes diagnosticados de enfermedad de Stargardt en futuros ensayos clínicos.
BIEN, HASTA AQUÍ CIENCIA. AHORA LA NOVEDAD IMPORTANTE!
El Clorhidrato de Emixustato ha sido recientemente declarado medicamento huérfano por la FDA. Y esto nos interesa a todos los pacientes o familiares de pacientes porque significa que va a seguir desarrollándose en los ensayos pertinentes a pesar de que no sea económicamente rentable para la empresa que lo está desarrollando.
Para hablar de qué son los MEDICAMENTOS HUERFANOS necesitaré otro post para no aburrirlos en exceso. Prometo hacerlo! De momento cliquen sobre la imagen:
Fuentes:
1.-M. Lledó Riquelme, E. Campos Mollo, N. Cuenca (2010) «La transducción visual» Annals d’Oftalmologia 2010;18(3):130-136
2.-Yardana Kaufman, Li Ma, and Ilyas Washington (2011) «Deuterium Enrichment of Vitamin A at the C20 Position Slows the Formation of Detrimental Vitamin A Dimers inWild-type Rodents» THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY VOL.286,NO.10,pp.7958–7965,March11,2011
3.-Peter Charbel Issa, Alun R. Barnarda, Philipp Herrmannb, Ilyas Washingtonc, and Robert E. MacLarena (2015)»Rescue of the Stargardt phenotype in Abca4 knockout mice through inhibition of vitamin A dimerization» PNAS | July 7, 2015 | vol. 112 | no. 27
4.- Ocularis – El proyecto divulgativo sobre la visión
5.- Retinosis.org
6.- EURORDIS – La voz de los Pacientes con Enfermedades Raras en Europa
7.- Orphanet
Agradecimientos al Dr. Pepe Nieto, Andrés Mayor y Begonya Nafria.